近期，聚焦神經系統疾病細胞治療領域的創新生物醫藥企業——慧心醫谷對外宣稱，其首個管線：自體iNSC-DAP（誘導神經干細胞分化的多巴胺能前體細胞）制劑，已經在首都醫科大學宣武醫院完成有關帕金森治療的干細胞自體移植*。

*本次臨床試驗為研究者發起的臨床研究（Investigator Initiated Trials，IIT）

【資料圖】

該試驗是全球首例以iNSC為種子細胞進行帕金森治療的臨床研究，標志著我國已然進入神經疾病干細胞療法探索的世界前列。本次臨床試驗對帕金森干細胞療法、神經性疾病的治療來說，都是研發及臨床治療歷史上的重大里程碑事件。

在該療法的創新研究中，慧心醫谷的科學家們是國內最早開啟靈長類動物模型驗證工作的團隊，且目前已取得有效性數據。值得注意的是，本次臨床試驗得到了宣武醫院細胞治療中心以及其相關臨床資源的大力支持。宣武醫院作為國家神經疾病醫學中心、中國國際神經科學研究所、國家老年疾病臨床醫學研究中心，擁有全國最大的帕金森診療中心，在該疾病領域的科學研究、醫教資源、臨床經驗、患者基數等方面均具有強大優勢。細胞治療中心將積淀十余載的研究成果以知識產權形式向慧心醫谷轉移，慧心醫谷也打磨建設出一套完備技術體系，完成了醫、技、工的鏈條銜接，也造就了今日的重大創舉。

千萬患者仍然缺乏一項，長效對因的治愈藥物

帕金森是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經系統疾病。《中國帕金森病治療指南（第四版）》指出，全球帕金森病患者數量預計將從2005年的410萬增長至2030年的870萬。隨著老齡化社會來臨，預計到2030年，我國帕金森病患者數將達500萬，幾乎占到全球患者數的一半。

同時，部分抗精神病、抗抑郁、抗高血壓、鎮靜催眠、抗痙攣等藥物在副作用中標注出存在增加帕金森病的患病風險。而當下社會生存壓力升高，接受抗精神病、抗抑郁、抗高血壓、抗失眠等藥物治療的青壯年人數也在升高。故除老年化社會的影響外，潛在的藥源性帕金森綜合征患者正在不斷增多。

帕金森病程管理基本步驟

但目前，我們對于帕金森病僅能圍繞患者生活質量管理進行治療。對于早中期患者來說，醫生一般開具抗膽堿能藥物、DAs、金剛烷胺、MAO-BI、復方左旋多巴胺/恩他左旋多巴胺等藥物。隨著病情的進展藥物作用逐漸減弱，長期服用會出現顯著的耐藥問題和其他副作用。

約50%的患者將在患病3-5年后出現“關期”顯著和異動癥顯著的情況，其中一小部分患者可采取神經核毀損手術或腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）。一般來說，DBS手術需要在關期及異動癥嚴重時實施，單次手術費用約十余萬到三十余萬元人民幣。  

2023年4月11日第27個世界帕金森病日，首都醫科大學宣武醫院陳彪教授在接受神經時訊的采訪中分享到：“對于PD的治療，臨床上仍以對癥治療為主。許多患者都在期盼奇跡的出現，希望這個病能完全治好，我覺得這個目前還很難達到。”但他認為早期診斷、阻斷疾病發展、改善功能、干細胞治療和基因治療等，將會是帕金森病未來研究的“著力點”。

雖然這條路還很長，但干細胞、基因治療在疾病修復、再生等方面的發展也在逐步得到行業認可，或許能夠發展成為患者期盼的長效對因治療途徑。

左旋多巴胺副作用明顯，干細胞療法重啟多巴胺分泌

從致病原因分析，目前大多數學者認為帕金森病是由于中腦黑質多巴胺能神經細胞發生病變，導致多巴胺分泌數量明顯減少，從而阻礙了大腦對肌肉的指揮能力，而造成的一種神經性病變。

補充多巴胺就成為一種常用疾病管理思路。左旋多巴胺是治療早期帕金森病的標準療法，也是該疾病治療中最有效的對癥藥物，全球服用患者比例高達75%。但大多數患者，隨著疾病進展和左旋多巴長期使用會產生運動并發癥，包括癥狀波動和異動癥。長期服用該藥物引起的運動波動已經成為帕金森治療最具挑戰的問題。

那如果通過補充獲得多巴胺不能產生理想效果，我們是否可以讓機體恢復自主產生多巴胺的能力呢？

干細胞療法成為破解當前局面的新思路。

2006年中山伸彌首次對小鼠體細胞導入4個轉錄因子重編程為干細胞狀態，并因此于2012年獲諾貝爾生理學或醫學獎。2007年人類皮膚細胞被成功誘導為iPSC（誘導多能干細胞），此后iPSC療法陸續開始臨床研究。受此推動，各類干細胞療法IND注冊激增。

在帕金森干細胞療法研究領域，目前全球已有拜耳、Sana Biotechnology、Aspen Neuroscience、慧心醫谷、睿健醫藥、士澤生物、霍德生物、躍賽生物、等企業進入到創新研發中。其中，拜耳和慧心醫谷的對應管線進入了臨床試驗階段。

全球帕金森干細胞療法發展概況（部分）

iPSCs的定向誘導分化是目前較為常見的技術手段，目前僅慧心醫谷一家企業選擇采用iNSCs的技術研發路徑。整體而言，無論iPSC還是iNSC療法的開發思路均是將重新編程的干細胞定向分化為神經前體細胞。

慧心醫谷在采訪中表示，公司之所以看好iNSC技術在帕金森細胞治療中的應用，一方面是因為iNSC分化周期相對較短，更適合產業化開發，是一種理想的可產業化種子干細胞；另一方面，該類細胞干性相對較弱，僅分化為神經類細胞，致瘤風險相對較低，安全性相對較高。不僅如此，通過該技術原理拓展開發出的其他類型神經前體細胞，還可為帕金森病以外的其他退行性神經系統疾病提供全新治療手段和策略。

基于此分析，iNSCs針對神經系統疾病的移植治療前景是值得期待的，有望成為中國科學家攻克干細胞治療底層關鍵技術的重要關鍵。

只分化為多巴胺能神經元，無致瘤性，一年后仍有效

慧心醫谷成立于2021年，目前，公司已經用定向誘導分化而成的iNSC前體在小鼠、猴等動物中進行了臨床試驗，印證了其定向誘導分化的iNSC-DAP只會表達成對治療有效的A9型多巴胺能神經元，并在安全性和療效性方面取得積極結果。

慧心醫谷的技術是定向誘導的iNSC-DAP在體內能夠高度特異性的分化成多巴胺能神經元。首先科學家團隊在小鼠帕金森模型中證實了該技術的有效性。隨后，在靈長類帕金森模型中證實iNSCs可以在體內自然分化為成熟神經元，且在后續3個月未表現出成瘤風險。

進一步研究發現，移植到非人靈長類紋狀體及黑質區域的iNSC-DAP可以在體內成熟，并分化表達為TH的A9型多巴胺能神經元。而膽堿能神經元CHAT、谷氨酸能神經元VGlut1等去其他類型神經元均為陰性，這表明移植入靈長類腦內的iNSC-DAP，在體內可以定向分化成熟為多巴胺能神經元，并且幾乎不會發展為其他類型的神經元。這對于后續技術規范和安全性評估來說，都是相當積極的信號。

在后續為期1年的病理組織觀察中，可以看到大量神經元細胞維持在存活狀態，并且向紋狀體發出纖維投射。這說明新形成的神經元的突觸能夠實現長距離投射，對該個體運動功能的改善將會是長期有效的。對應到個體的行為變化，該動物的病癥在移植后3個月得到明顯改善，且在后續一年中效果維持較好，個體活動量明顯增加。

基于以上動物模型研究，慧心醫谷將該管線積極推進到了臨床研究階段。本次全球首例人自體iNSC-DAP治療帕金森IIT（研究者發起的臨床試驗）已通過宣武醫院倫理審查，并在國家衛健委、食品藥品監督管理局完成備案，宣武醫院神經內科、神經外科、放射與核醫學科、細胞治療中心、護理科等通力協作，順利完成手術移植。

本次IIT計劃入組患者10例，目前已進行了2年的基線隨訪。當前已完成2例患者的治療細胞樣本制備，正在進行完整的檢測和驗證，準備在近期進行該兩例患者的腦內移植，同步正在進行第三例患者的細胞樣本制備。

基于當前進展，公司計劃將于2024年啟動中美雙邊IND申請。未來也計劃基于當前自體干細胞療法的成果，延展至異體iNSC-DAP療法的工藝研究，將該技術發展成為一項可放大生產的帕金森病細胞治療制劑。

百億市場，還要從臨床痛點、患者需求出發

依據公開報道數據，2022年我國帕金森患者約為300萬。DBS作為中晚期患者的重要改善方式，我國目前累計僅3萬患者接受過該手術，市場滲透率1%。全球目前接受DBS手術的患者累計達到18萬人，相關醫療年收入約為540億元。

隨著該患者群體不斷增多，未來這一市場還將繼續擴展。預計2030年，我國中晚期患者數量將上升至250-350萬。針對該目標人群，未來異體iNSC-DAP的手術移植市場有望達到數百億元規模。

慧心醫谷將“臨床價值”和“患者受益”放在藥物開發思路的首位。“一次移植，長期有效”，這是公司成立以來孜孜追求的美好愿景。

作為全球首個iNSCs產業化項目，慧心醫谷已為其匹配了來自宣武醫院的豐富帕金森臨床病例。基于對致病機理的清晰研究，以及從減少藥物副作用、徹底治愈疾病出發的創新研究思路，公司如果能夠將iNSC-DAP手術得到完備驗證并開拓異體移植技術，未來將有機會打破帕金森傳統治療困境，“撬動”這一百億市場。

（原標題：全球首例iNSC-DAP帕金森干細胞療法自體移植，千萬患者都在期待的治愈手段）

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