21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道

人們對(duì)減肥治療的巨大需求，支撐著巨大的藥物治療市場(chǎng)。最初用于治療糖尿病的GLP-1藥物，近幾年在減肥領(lǐng)域大放異彩。

以2021年6月，減肥適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)的司美格魯肽為例，僅2022年這一年，諾和諾德司美格魯肽共計(jì)銷售超100億美元，其中減肥版本產(chǎn)品銷售近10億美元。

(資料圖)

在6月23日舉行的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)（ADA）上，禮來公司和勃林格殷格翰都發(fā)布了最新的降糖藥臨床研究數(shù)據(jù)，顯示出對(duì)于減重的顯著療效。

會(huì)上，禮來制藥公布了其口服減肥藥物Orforglipron的二期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，Orforglipron在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與諾和諾德開發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽的注射版的68周治療效果相媲美。此外，會(huì)議還公布了禮來另一款針對(duì)2型糖尿病的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）對(duì)糖尿病患者的減重效果的研究結(jié)果。研究表明，替爾泊肽可能是肥胖2型糖尿病患者的有效減肥選擇。經(jīng)過72周的治療后，受試者的體重平均減輕了15%。使用替爾泊肽的患者總體平均體重減輕了14.8公斤。

而據(jù)公布的數(shù)據(jù)顯示，在勃林格殷格翰和Zealand Pharma申辦的Survodutide（BI 456906）II期試驗(yàn)中，在接受46周治療、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受試者中，超重或肥胖受試者體重下降接近19%。據(jù)悉，Survodutide是一種胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1和胰高血糖素受體。這兩種受體在新陳代謝功能調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。

此外，替爾泊肽（Tirzepatide）已在3期臨床取得成功，有望最快在今年年底獲批作為減肥藥上市。

司美格魯肽火爆

糖尿病患者數(shù)量的快速增長(zhǎng)給全球衛(wèi)生健康支出帶來巨大負(fù)擔(dān)。據(jù)《柳葉刀》上最新發(fā)表的一項(xiàng)研究測(cè)算，目前全球約有5.3億人患有糖尿病；到2050年，這一數(shù)字將增加超過一倍，達(dá)到約13億人，發(fā)病率接近10%，遠(yuǎn)超目前6%的發(fā)病率。

糖尿病與包括心臟病在內(nèi)的很多其他疾病發(fā)病相關(guān)。研究人員分析稱，糖尿病患者人數(shù)不斷增加，部分原因是肥胖率上升，也有人口結(jié)構(gòu)變化的因素。研究顯示，老年人中糖尿病患病率較高。

大多數(shù)的糖尿病患者為2型糖尿病，與肥胖有關(guān)，且基本可以預(yù)防。研究呼吁采取更有效的緩解策略并提高對(duì)不平等的認(rèn)識(shí)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)糖尿病患者生活在低收入和中等收入國(guó)家，無法獲得適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

2021年6月，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，該藥是首個(gè)也是唯一用于體重管理的每周1次GLP-1受體激動(dòng)劑，被稱為“減肥神藥”。

2021年3月，醫(yī)學(xué)頂刊之一《NEJM》發(fā)布的全球性重磅臨床試驗(yàn)顯示，僅需每周給藥一次2.4mg，司美格魯肽使得肥胖參與者的體重下降了15.3kg；在整個(gè)試驗(yàn)期間，有將近七成的參與者體重減輕了10%以上，而降低15%以上的人數(shù)超一半。

2023年5月，NOVO NORDISK官網(wǎng)上最新公布的OASIS 1研究IIIa期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在68周的治療后，口服50mg司美格魯肽組的患者體重顯著下降了17.4%，約18.3kg。

此前，司美格魯肽主要適應(yīng)癥是降糖。據(jù)悉，其為一周注射一次的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），可通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能夠延緩胃排空，從而達(dá)到降低血糖的作用。

雖然減重適應(yīng)癥未在國(guó)內(nèi)獲批，2022年8月以來，司美格魯肽卻在各大城市相繼出現(xiàn)斷貨現(xiàn)象。在互聯(lián)網(wǎng)售藥平臺(tái)，司美格魯肽的價(jià)格甚至超過千元。6月3日，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)消息，諾和諾德公司已經(jīng)提交司美格魯肽注射液新適應(yīng)的上市申請(qǐng)，業(yè)界推測(cè)為減重適應(yīng)癥。

根據(jù)諾和諾德2022年財(cái)報(bào)，公司的司美格魯肽各個(gè)版本共計(jì)銷售約124億美元，同比增長(zhǎng)高達(dá)77%。其中司美格魯肽減肥版本產(chǎn)品Wegovy 8.77億美元。

值得注意的是，近日，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）對(duì)司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)提出審查警告并要求相關(guān)藥企于7月26日前補(bǔ)充說明。

諾和諾德就相關(guān)問題回應(yīng)表示，諾和諾德已收到歐盟藥品監(jiān)管局要求提供提供有關(guān)藥物的信息并將對(duì)有關(guān)該問題的所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行徹底審查。

諾和諾德補(bǔ)充，GLP-1受體激動(dòng)劑作為一類藥物，用于治療2型糖尿病已經(jīng)超過15年了。從大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和上市后監(jiān)測(cè)中收集的安全數(shù)據(jù)沒有證明司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌之間存在因果關(guān)系。

GLP-1藥物的另一片天地

作為全球正在崛起的千億美元黃金新賽道，GLP-1藥物已成為跨國(guó)巨頭們爭(zhēng)相布局的焦點(diǎn)。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球共有289個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑處于臨床前至批準(zhǔn)上市階段。這其中，涉及減肥適應(yīng)癥的藥物有近百個(gè)。

目前跨國(guó)企業(yè)在GLP-1藥物布局上，禮來和諾和諾德兩家公司處于領(lǐng)先位置，均有多款藥物獲批。此外，輝瑞、安進(jìn)、諾華、武田制藥和勃林格殷格翰等也有產(chǎn)品正在研發(fā)。但在減重適應(yīng)癥上，目前僅有諾和諾德的兩款GLP-1產(chǎn)品獲批，分別是利拉魯肽和司美格魯肽。

不過諾和諾德在減肥適應(yīng)癥上的壟斷地位正面臨挑戰(zhàn)。6月24日，禮來制藥公布了其口服減肥藥物Orforglipron的二期臨床數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，Orforglipron在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與諾和諾德開發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽的注射版的68周治療效果相媲美。

與司美格魯肽相同的是，Orforglipron也是GLP-1受體激動(dòng)劑，但不同的是，前者是多肽藥物，而后者是小分子藥物，因此更適合口服給藥。

具體來看，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)共有272名平均初始體重為108.7公斤的肥胖/超重患者參與；在連續(xù)36周、每日口服用藥后，各組參與者平均體重減輕幅度在9.4%-14.7%之間，而安慰劑組的體重減輕幅度僅為2.3%。

最常見的副作用包括惡心、便秘、嘔吐和腹瀉，大多數(shù)副作用處于輕度到中度，且副作用隨著藥物劑量增加而發(fā)生，有10%-17%的參與者因副作用而停止用藥，安全性與注射用GLP-1受體激動(dòng)劑相當(dāng)。

目前，禮來已啟動(dòng)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步研究Orforglipron在治療肥胖/超重以及2期糖尿病的有效性和安全性。

值得關(guān)注的是，禮來開發(fā)的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）已在3期臨床中取得成功，有望最快在今年底獲批作為減肥藥上市，若獲批上市，替爾泊肽有望成為效果最好的減肥藥物。

憑借GLP-1類藥物強(qiáng)大的持續(xù)創(chuàng)新能力，禮來坐穩(wěn)市值最高藥企的寶座，目前市值高達(dá)4356億美元。

據(jù)廣發(fā)證券研報(bào)，2022年，GLP-1市場(chǎng)規(guī)模超過200億美元，超過胰島素，并在降糖與減重兩大領(lǐng)域不斷挖潛。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也有眾多企業(yè)也開始卷入該賽道，競(jìng)爭(zhēng)更為激烈。

據(jù)國(guó)金證券預(yù)計(jì)，GLP-1藥物在糖尿病患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)將超過250億元，在肥胖癥患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將超過200億元。

GLP-1藥物巨大的市場(chǎng)潛力也吸引著我國(guó)眾多藥企布局。6月7日，正大天晴向國(guó)家藥監(jiān)局遞交GLP-1生物類似物司美格魯肽注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，具體適應(yīng)癥尚未公布。

6月13日，港股上市公司四環(huán)醫(yī)藥宣布，非全資附屬公司惠升生物研發(fā)的司美格魯肽注射液用于治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND申請(qǐng)）已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，這也是惠升生物提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的首個(gè)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物。

此外，華東醫(yī)藥、信達(dá)生物、石藥集團(tuán)、天境生物、恒瑞醫(yī)藥、甘李藥業(yè)等也在布局GLP-1受體激動(dòng)劑領(lǐng)域。其中，甘李藥業(yè)自主研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑周制劑GZR18，正在開展適應(yīng)癥為2型糖尿病、肥胖及超重體重管理的臨床試驗(yàn)。

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